Bijwerkingen

Er is onderzoek gedaan naar de mogelijke effecten van Remdesivir op de luchtwegen, Het centrale zenuwstelsel (CZS) en het hart- en vaatstelsel na intraveneuze toediening. In een onderzoek naar de veiligheid van de luchtwegen bij ratten had Remdesivir geen effect op het ademvolume of het minuutvolume. De ademhalingsfrequentie nam echter toe bij dieren die ≥ 20 mg/kg toegediend kregen. Na 24 uur keerde de ademhalingsfrequentie terug naar de controlewaarden. Remdesivir had geen effect op het CZS van ratten en geen effect op de cardiovasculaire parameters bij apen. Bij doses tot 50 of 10 mg/kg toonde Remdesivir slechts een zwakke remming van het hERG-kanaal in vitro. De IC20- en IC50-waarden voor het remmende effect waren respectievelijk 7,5 µM en 28,9 µM.

Klinische veiligheid

Op 14 februari 2020 waren vier door de aanvrager gesponsorde Fase I PK-studies uitgevoerd waarbij 138 gezonde vrijwilligers remdesivir kregen toegediend. De onderzochte studies

Enkele dosis, 2 uur intraveneuze toediening van de Remdesivir-oplossing in doses variërend van 3 tot 225 mg,
Enkele doses d.w.z. toepassing van de gelyofiliseerde formulering gedurende 30 minuten (75 mg) of 2 uur (75 en 150 mg) en
Meerdere doses i.v.m. toepassing van Remdesivir 150 mg eenmaal daags gedurende 7 of 14 dagen.
De waargenomen ongewenste voorvallen zijn gebaseerd op gepoolde beschikbare gegevens over ongewenste voorvallen uit de door Gilead gesponsorde studies GS-US-399-1812, GS-US-399-1954, GS-US-399-4321 en GS-US-399-5505, die werden waargenomen bij ten minste 5 proefpersonen in deze 4 studies (n=138):

flebitis (n=8)
Constipatie (n=7)
Hoofdpijn ((n=6)
Ecchymose (n=5)
Misselijkheid (n=5)
Pijn in de extremiteiten (n=5)
Verhoogd risico op transaminaseverhogingen

In het Remdesivir klinische ontwikkelingsprogramma zijn transaminase verhogingen waargenomen, onder andere bij gezonde vrijwilligers en patiënten met COVID-19; alanine aminotransferase (ALT) verhogingen werden waargenomen bij de meerderheid van de gezonde vrijwilligers die tot 150 mg per dag kregen gedurende 14 dagen, inclusief verhogingen tot 10 keer de basislijn bij een vrijwilliger zonder tekenen van klinische hepatitis; er werden geen ongewenste voorvallen ≥ graad 3 waargenomen. Transaminaseverhogingen zijn ook gemeld bij patiënten met COVID-19 die Remdesivir ontvangen, waaronder een patiënt met een ALT-verhoging tot 20 keer de basislijn. Aangezien bij sommige patiënten transaminaseverhogingen zijn gemeld als onderdeel van COVID-19, is het moeilijk om de bijdrage van Remdesivir aan transaminaseverhogingen in deze patiëntenpopulatie te zien.

Wisselwerking

Er zijn geen in vivo interactiestudies uitgevoerd.

In vitro werd aangetoond dat Remdesivir een substraat is voor CYP2C8, CYP2D6 en CP3A4. Verder is Remdesivir een substraat voor OATP1B1 en P-gp. De invloed van deze vervoerders op de Remdesivir-regeling wordt echter waarschijnlijk geminimaliseerd door de parenterale wijze van toediening.

Remdesivir is een remmer van CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MRP4 en NTCP in vitro, maar het potentieel voor significante medicijninteracties wordt beperkt door de snelle klaring. GS-704277 en GS-441524 zijn geen remmers voor menselijke BSEP-, MRP-2-, MRP-4- of NTCP-vervoerders. Terwijl hepatocyten donorafhankelijke inductie van mRNA niveaus van CYP1A2 en CYP2B6 werd waargenomen, toonde Remdesivir geen inductie van CYP3A4 mRNA of CYP3A4 / 5 activiteit. Er is geen bewijs van inductie door GS-441524 of GS-704277 waargenomen. In reportercelijnen werd consequent geen potentieel voor inductie van enzymen of transporteurs via PXR of AhR gevonden.

Het gelijktijdige gebruik van Remdesivir en chloroquine of hydroxychloroquine wordt niet aanbevolen op basis van in vitro gegevens die een antagonistisch effect van chloroquine op de intracellulaire metabole activering en antivirale activiteit van Remdesivir aantonen.

Contra-indicatie

Remdesivir mag niet worden gebruikt voor

bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de andere bestanddelen
ernstige leverstoornis
ernstige nierdisfunctie
patiënten met een eGFR < 30 ml/min
Patiënten met een alanine aminotransferase (ALT) niveau ≥ 5 keer de normale bovengrens bij aanvang van de therapie
Zwangerschap/verplegingsperiode
Remdesivir mag alleen tijdens de zwangerschap worden gebruikt als de potentiële voordelen het potentiële risico voor de moeder en de foetus rechtvaardigen. In niet-klinische studies naar de voortplantingstoxiciteit heeft Remdesivir geen negatief effect op de ontwikkeling van het embryo en de foetus gehad wanneer drachtige dieren de overheersende circulerende metaboliet Remdesivir (GS-441524) kregen in een concentratie die vier keer zo hoog was (ratten en konijnen) als de aanbevolen dosis voor de mens.

Gebruiksaanwijzing

Lever disfunctie
Er zijn geen specifieke studies met Remdesivir bij patiënten met een leverstoornis. Een aanzienlijk deel van de patiënten met een acute ebolavirusziekte die met Remdesivir werden behandeld, vertoonde matige tot ernstige lever- en nierafwijkingen bij de presentatie. Remdesivir is niet toegeschreven aan nier- of leverafwijkingen. Gezien de risico-batenverhouding bij patiënten met een acute CoV-infectie wordt momenteel geen verandering van de dosis aanbevolen. Remdesvir is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverdisfunctie.

Nierfunctie

Er zijn geen specifieke onderzoeken uitgevoerd met Remdesivir bij patiënten met nierfunctiestoornissen. De moederverbinding remdesivir heeft een lage nieruitscheiding. Aangezien echter 49% van een radioactieve dosis werd gevonden in de urine als metaboliet GS-441524, kan nierdisfunctie theoretisch leiden tot een verhoogde blootstelling van het plasma aan deze metaboliet. Beide formuleringen (formulering van de oplossing, Remdesivir (GS-5734) en gelyofiliseerde formulering, Remdesivir (GS-5734) bevatten sulfobutylether β cyclodextrin-natrium (SBECD) als oplosbaarheidsverbeteraar. Het excipiëns SBECD wordt nier uitgescheiden en hoopt zich op bij patiënten met een verminderde nierfunctie. Gezien de baten-risicoverhouding bij patiënten met een acute CoV-infectie wordt momenteel geen dosisverandering aanbevolen bij patiënten met een lichte tot matige nierfunctie. Remdesivir is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige nierfunctiestoornissen.

Leverlaboratoriumtests

Leverlaboratoriumtesten moeten bij alle patiënten worden uitgevoerd vóór aanvang van de behandeling met Remdesivir en dagelijks tijdens de behandeling met Remdesivir. Remdesivir mag niet worden geïnitieerd bij patiënten met ALT ≥ 5 keer de bovengrens van de normale waarde op de basislijn. Remdesivir moet worden stopgezet bij patiënten die de volgende parameters ontwikkelen

ALT ≥ 5 maal de bovengrens van de normale waarde tijdens de behandeling met Remdesivir. Remdesivir kan opnieuw worden opgestart als ALT <5 maal de bovengrens van de normale waarde is.
ALT-verhoging gaat gepaard met tekenen of symptomen van leverontsteking of een toename van geconjugeerde bilirubine, alkalische fosfatase of INR.
Studiestatus
De multicentrische, dubbelblinde, gerandomiseerde, gecontroleerde proef NIAID-ACTT-1 werd ter goedkeuring voorgelegd.

In een dubbelblind, gerandomiseerd, gecontroleerd onderzoek heeft Remdesivir de tijd tot herstel (geoperationaliseerd als tijd tot ontslag uit het ziekenhuis) aanzienlijk verkort in vergelijking met placebo bij patiënten met ernstige COVID-19. Met betrekking tot het sterftecijfer na 14 dagen is tot nu toe geen statistisch significant verschil met placebo aangetoond.