Hoe werkt remdesivir?

Het antivirale geneesmiddel remdesivir is goedgekeurd voor gebruik in noodgevallen bij gehospitaliseerde COVID-19-patiënten, en in recente studies is gebleken dat het veelbelovend is als behandeling voor de pandemische ziekte.

Hoe werkt remdesivir precies tegen SARS-CoV-2 — de coronavirusstam die verantwoordelijk is voor COVID-19?

Volgen we het coronavirus stroomafwaarts terwijl het zijn agenda doorloopt binnen de geïnfecteerde cel.

Aan het eind zullen we ons concentreren op een van de achilleshielen van het virus, en we zullen zien hoe remdesivir zou kunnen helpen — en helaas, waarom het misschien niet in staat zal zijn om de dag te redden op zijn eigen.

Een vatbare cel binnendringen

Eerder heb ik de invasie van het nieuwe coronavirus in een vatbare cel gevolgd. Toen we ophielden, was SARS-CoV-2 de cel binnengereden als een Lilliputiaans aquanautje, heimelijk opgeborgen in een kleine membraangebonden bel die een endosoom wordt genoemd.

Binnen dat endosoom blijft het virus gehuld in zijn eigen membraanmantel, of enveloppe, die (als alles goed gaat voor het virus) samensmelt met het membraan van het omringende endosoom. De inhoud van het viraal omhulsel komt terecht in de (relatief) grote omringende celzee, of cytosol, die de ruimte tussen de celkern en het buitenmembraan van de cel inneemt.

De belangrijkste inhoud is het genoom van het virus, dat zich uit zijn zelfopgelegde gevangenis wringt om zijn bestemming na te streven: Het wil duizenden identieke nakomelingen voortbrengen die uiteindelijk door het celmembraan naar buiten zullen barsten en zich verspreiden om meer cellen te infecteren.

Het ouderschap van een groep virale nakomelingen

Die eenzame RNA-streng die het genoom van het virus vormt, heeft een hele klus te klaren – twee, in feite, om zichzelf op te stoten tot het ouderschap van een groep nakomelingen. Ten eerste moet het zichzelf in zijn geheel en in grote hoeveelheden repliceren, waarbij elke kopie het potentiële zaad is van een nieuw viraal deeltje. Anderzijds moet het meerdere gedeeltelijke kopieën van zichzelf genereren – afgezaagde fragmenten die dienen als instructiegids om de eiwitvormende machines van de cel, ribosomen genaamd, te vertellen hoe ze de meer dan twee dozijn eiwitten van het virus moeten maken.

Om beide dingen te kunnen doen, heeft het virus zijn eigen speciale soort polymerase nodig: een eiwit dat fungeert als kopieermachine voor genetisch materiaal. Elke levende cel gebruikt polymerasen om zijn op DNA gebaseerde genoom te kopiëren en om de genen in dat genoom om te zetten in op RNA gebaseerde instructies die de ribosomen kunnen lezen.

Het genoom van SARS-CoV-2 is, in tegenstelling tot het onze, gemaakt van RNA, dus het is al ribosoom-vriendelijk; maar zichzelf repliceren betekent dat er RNA-kopieën van RNA moeten worden gemaakt. Onze cellen hoeven dit nooit te doen, en ze missen polymerases die dit wel kunnen.

Het genoom van SARS-CoV-2 bevat echter wel een gen dat codeert voor een polymerase van RNA naar RNA. Als die eenzame RNA-streng een ribosoom kan vinden en zich daaraan vastklampt, kan dat de genetische blauwdruk van de virale polymerase omzetten in een werkende polymerase. Gelukkig voor het virus kunnen er wel 10 miljoen ribosomen in een enkele cel zijn.

Fouten in de virale replicatie

Zodra het virale polymerase is gemaakt, komt het in actie en maakt het niet alleen meerdere kopieën van het volledige virale genoom – replicatie – maar ook kleinere delen, die afzonderlijke virale genen of groepen daarvan vertegenwoordigen. Deze kleinere delen kunnen aan boord van ribosomen klauteren en de opdracht geven alle proteïnen te produceren die nodig zijn om talloze nieuwe virale nakomelingen samen te stellen.

Dit repertoire van nieuw aangemaakte eiwitten omvat met name meer polymerasemoleculen. Elke kopie van het SARS-CoV-2-genoom kan herhaaldelijk worden gevoed door overvloedige polymerasemoleculen, waardoor ontelbare getrouwe reproducties van de oorspronkelijke RNA-streng worden gegenereerd.

Nou ja, meestal getrouw. We maken allemaal fouten, en het virale polymerase is daarop geen uitzondering; het is zelfs behoorlijk slordig als het om polymerases gaat – veel slordiger dan de polymerases van onze eigen cellen. Dus de kopieën van het oorspronkelijke virale genoom – en hun kopieën – lopen het risico om vol te zitten met kopieerfouten, oftewel mutaties.

Coronavirus-polymerases, waaronder die van SARS-CoV-2, hebben echter een unieke uitrusting met een “proefleeseiwit” dat de meeste van deze fouten opvangt. Het hakt de verkeerd ingevoegde chemische component eruit en geeft de polymerase een nieuwe, meestal succesvolle, poging om de juiste chemische eenheid in de groeiende RNA-sequentie in te voegen.

Hoe remdesivir het proces verstoort

Hier is waar remdesivir belangrijk kan worden. Het behoort tot een klasse van antivirale geneesmiddelen die werken door zich voor te doen als legitieme chemische bouwstenen van een DNA- of RNA-sequentie. Deze poseurs zetten zich vast in de ontluikende streng en verstoppen de boel zo erg dat de polymerase afslaat of een defect product produceert. Remdesivir heeft het voordeel dat het de eigen polymerasen van onze cellen niet in de war brengt. Dit wordt in een voortdurend bijgewerkte databank van resultaten van proeven met geneesmiddelen tegen SARS-CoV-2 gehouden

“Nu maakt het virus een heleboel rotte genomen die het virale replicatieproces vergiftigen,”.  Als de nakomelingen defect zijn en niet in staat zijn om uit te breken en andere cellen in het lichaam binnen te dringen, is de missie van het virus mislukt — en wordt de patiënt beter.

Maar hoewel remdesivir vrij goed is — beter dan veel andere antivirale middelen in ieder geval — in het uitschakelen van de virale polymerase’s metgezel proofreader proteïne, is het verre van perfect. Sommige intacte virale genoom kopieën kunnen er nog steeds in slagen om gemaakt te worden, uit de cel te ontsnappen, en andere cellen te infecteren – missie volbracht.

Het gebruik van remdesivir in combinatie met een nog steeds gezocht, nog niet ontdekt geneesmiddel dat de proofreader kan blokkeren zou een meer zekere strategie kunnen blijken te zijn dan remdesivir alleen.

Afgezien daarvan zou het wel eens zo kunnen zijn dat het meest dodelijke aspect van SARS-CoV-2 onze eigen immuunreactie erop is.

Plaats een reactie